Fler kvinnor får Alzheimers

11 november 2022 Medscape, Cell

Kvinna med demens på vårdboende

Av de mer än 6 miljoner Alzheimerspatienter i USA som är 65 år eller äldre är nästan två tredjedelar kvinnor. En ny studie kan hjälpa till att förklara skillnaden mellan könen – och ge ledtrådar till nya behandlingar för att hjälpa dessa patienter.

Forskare vid Case Western Reserve University nollställde en gen som heter USP11, som finns på X-kromosomen. Foster som tilldelas könet flicka vid födseln har två X-kromosomer, medan personer som tilldelas könet pojke har en X och en Y. Så medan alla pojkar har en kopia av USP11, så har flickor två.

Kroppens renhållningssystem

Föreställ dig att du befinner dig i en storstad. Precis som de boende i hyreshusen skapar även våra hjärnor avfall som måste fraktas bort. Om avfallet bara lämnades på trottoarerna så skulle det hopa sig, sippra ut på vägarna, störa livet i allmänhet och bli giftigt för naturen.

I hjärnan är en avfallsprodukten ett protein som kallas tau. För lite tau kan skada nervceller, förklarar forskarna David Kang, PhD, och JungA ”Alexa” Woo, PhD, som ledde studien. Men för mycket tau blir giftigt och kan leda till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers. (Faktum är att ny forskning tyder på att test av förändringar av tau kan en dag hjälpa läkare att diagnostisera Alzheimers tidigare)

För att hantera tau använder hjärnan ett regulatoriskt protein som kallas ubiquitin för att ”märka” eller signalera till kroppen att extra tau ska tas bort. I analogin om renhållningssystemet ovan är ubiquitin som att fästa en lapp på en soppåse, som säger åt avfallshanteringen att avlägsna påsen.

USP11:s uppgift är att ge instruktioner för att skapa ett enzym som tar bort ubiquitin-taggen för att upprätthålla balansen (man vill inte bli av med allt tau-protein, bara en del av det). Men om för det finns för mycket av enzymet, så blir mycket tau ”omärkt” och inte tillräckligt mycket rensas bort.

”Vår studie visade att USP11 är högre hos kvinnor än hos män både hos människor och möss,” säger Kang. ”Det var ett faktum redan innan demensen började. Men när någon har Alzheimers sjukdom är USP11 mycket högre – oavsett kön.”

Studien lägger till en växande mängd bevis som visar att kvinnor kan vara mer sårbara än män för högre nivåer av tau, vilket möjligen förklarar varför kvinnor drabbas av sjukdomen oftare än män.

Men vad skulle hända om det fanns ett sätt att ”stänga av” eller inaktivera USP11-genen? Kan det hjälpa till att förebygga Alzheimers? Och kan det göras på ett säkert sätt?

Vad händer när genen elimineras? Fler kvinnor får Alzheimers

För att undersöka dessa frågor använde forskare en metod för genmanipulation för att helt radera USP11-genen i möss. De undersökte sedan mössen för förändringar. Resultatet? Mössen mådde bra.

”Mössen växte bra. Deras hjärnor var ok”, säger Woo.

Det skulle inte vara möjligt – eller etiskt försvarbart – att ta bort en gen från människor. Men när ett medicinskt tillstånd gör en viss gen obrukbar, kan den genen delvis blockeras eller så kan genens uttryck/effekt minskas med hjälp av läkemedel. Faktum är att mediciner riktade mot enzymer är vanliga. Exempel är statiner för hjärt-kärlsjukdom eller HIV-behandlingar som hämmar proteasenzymer.

”Om vi ​​kan identifiera någon typ av medicin som kunde hämma USP11, tyder vår studie på att det skulle tolereras väl och gynna kvinnor”, säger Woo.

Kang påpekar också att processen för att skapa en sådan behandling tar minst 10 till 15 år. Forskarna säger att de skulle vilja förkorta tidsintervallet och planerar att studera idag godkända mediciner för att se om någon kan riktas mot USP11-genaktivitet – och förhoppningsvis ta fram en ny behandling mot Alzheimers tidigare än så.

Medscape

Cell