Kan vi påverka åldrandet?

19 december 2022 Medscape

Gammal man och tiden

Under många år har man trott att åldrandeprocessen är oundviklig och att åldersrelaterade sjukdomar inte kan förebyggas eller vändas. Till exempel, US Food and Drug Administration (FDA) erkänner inte åldrande som en indikation för läkemedelsgodkännande eftersom det inte finns några markörer för att avgöra om möjliga behandlingar har en betydande inverkan på åldrandets kännetecken.

Området gerovetenskap syftar till att hitta sätt att ändra detta genom att fördröja uppkomsten av åldersrelaterade sjukdomar eller genom att förlänga livslängden. Den 19 maj 2021 träffades experter inom gerovetenskap vid ett videosymposium under New York Academy of Sciences. Presentationer och diskussioner med experter på området visade att anmärkningsvärda framsteg har gjorts för att förstå de mekanismer som ligger bakom biologiskt åldrande. Dessa mekanismer bidrar till sårbarheten hos äldre vuxna. Presentationerna fokuserade på att identifiera biomarkörer för åldrande och på sökandet efter insatser för att förebygga och behandla åldersrelaterade sjukdomar.

Ordlista

Senescent cells (åldrande celler): Detta är ”gamla” celler med irreversibelt skadat DNA; de motstår starkt apoptos. Således dör de inte och fortsätter att utsöndra patogena proinflammatoriska molekyler.

Senolytika: Detta är en klass av föreningar som främjar avlägsnandet av åldrande celler från kroppen.

Autofagi: Detta är en process som främjar proteinnedbrytning, som försvagas vid åldrande och som hindrar aggregeringen av proteiner som är skadliga för cellfunktionen, särskilt de i centrala nervsystemet.

Proteostas: Detta är den dynamiska regleringen av proteinhomeostas.

Epigenetik: Detta är biologiområdet som studerar fenotypförändringar som inte orsakas av förändringar i DNA-sekvensering och som fortsätter att påverka celldelningen.

Metabolom: Detta hänvisar till små molekyler som utgör byggstenarna i alla organismers funktioner, från cellmembran till metaboliska cykler till gener och proteiner.

Translationsforskning: Detta innebär att primära forskningsresultat tillämpas på klinisk forskning och vice versa (Translation är den process i cellerna där ribosomerna använder mRNA för att bygga protein).

Möjliga forskningsområden

Senescense (åldrande) sker inte bara med ökad ålder utan påskyndar också åldrandet. Vid det vetenskapliga mötet gavs bevis för att åldrande celler kan förvärra det kliniska förloppet hos äldre vuxna i fall av infektioner (t.ex. COVID-19) eftersom de leder till cytokinstormar. Experiment på gamla möss som har genomgått genetisk modifiering av åldrande celler eller administrering av ”senolytiska cocktails” bestående av dasatinib plus quercetin skyddade djuren från effekterna av virusinfektioner. Detta fynd bekräftar tanken att faktorer som är involverade i biologiskt åldrande ökar sårbarheten och kan modifieras genom behandling.

Alzheimers sjukdom är ett exempel på effekterna av cellulär senescens. Åldrande celler utvecklar en senescensassocierad sekretorisk fenotyp som kan vara toxisk för närliggande friska celler och kan leda till att åldrandet fortplantar sig i vävnader. Denna effekt gör Alzheimers sjukdom till en viktig fokuspunkt när man studerar användningen av senolytika. Därför kan medel som stimulerar autofagi vara av intresse för behandling av degenerativa sjukdomar.

Bedömning av terapeutiska effekter

Det kan vara möjligt att bedöma de terapeutiska effekterna av läkemedelskandidater med hjälp av följande biomarkörer.

Tillväxthormon och insulinliknande tillväxtfaktor typ 1 (IGF-1): Äldre vuxna ordineras ofta tillväxthormon. Nya data tyder dock på att detta inte är fördelaktigt för denna patientpopulation eftersom det motverkar proteostas och andra cellunderhållsmekanismer i hög ålder. Experimentella studier och studier utförda på hundraåringar tyder på att låga nivåer av tillväxthormon och IGF-1 bidrar till livslängden och kan vara terapeutiska biomarkörer.

Epigenetik: DNA-metylering är en metod som erbjuder en ”epigenetisk klocka” för att jämföra biologisk ålder med kronologisk ålder. Högre epigenetisk ålder var associerad med ökad risk för dödlighet, bröstcancer och ej alkoholrelaterad fettleversjukdom. Därför kan det också vara en terapeutisk biomarkör.

Metabolomik: Att studera metabolomer underlättar identifieringen av kopplingen mellan genetiska polymorfismer och livslängd, eftersom de flesta polymorfismer förklarar <0,5 % av livslängdsvariationerna.

Ny translationsstrategi: Det är vanligt att behandla varje åldersrelaterad sjukdom individuellt. En alternativ strategi skulle vara att rikta in sig på kännetecknen för biologiskt åldrande för att förhindra att dessa sjukdomar utvecklas. Hastigheten av biologiskt åldrande korrelerar med hastigheten för skadeackumulering på makromolekylär, organell- och cellulär nivå. Det påverkar också kroppens förmåga att reparera denna skada. Bedömningen av biomarkörer skulle göra det möjligt att forska om effekterna av kort- och långtidsbehandlingar som minimerar skador och förbättrar motståndskraften relaterade till sjukdomar som är vanliga vid åldrande.

Ny translationsforskning

Rapporten lyfter fram två translationella forskningsmodeller: den djupgående studien av hundraåringar och analysen av hur immunförsvaret gör äldre vuxna sårbara för covid-19. Effekten av nedsatt immunitet på åldrandet blev särskilt tydligt under pandemin. Men för att fokusera uppmärksamheten på immunitet som ett terapeutiskt mål och för att bättre förstå elasticiten av immunitet, måste den specifika karaktären hos immunbrist och biologiska brister definieras.

Metformin är bland de terapeutiska medlen som undersöks i klinisk forskning. Dess effekt på åldrande kommer att studeras i den studien Targeting Aging with Metformin (TAME). Denna studie är den första som studerar åldrandet som utfall. Målet är att skapa ett regelverk som framtida terapier kan följa för att uppnå FDA-godkännande.

Det finns tre lovande terapeutiska plattformar bland de banbrytande forskningsstudierna. Den första syftar till att producera adenosintrifosfat, vars nivåer minskar dramatiskt med åldrandet. Den andra syftar till att främja autofagi för att ta bort cellavfall för att behandla neurodegenerativa sjukdomar. Den tredje programmerar om epigenomet till ett yngre tillstånd.

Forskning om mitokondriell dysfunktion är relevant eftersom den är mycket involverad i åldersrelaterade sjukdomar. Mitokondriellt härledda peptider skulle potentiellt kunna fungera som biomarkörer för mitokondriell funktion i åldringsstudier och bli lovande terapeutiska mål vid åldersrelaterade sjukdomar. En av dessa peptider, humanin, har visat sig utöva skyddande effekter på hjärtat, hjärnan och levern. Forskare observerade att mitokondriella proteiner är åldersberoende och undertrycks av tillväxthormon och IGF-1. De fann också att humaninnivåer är korrelerade med endotelfunktion. Data från djurstudier har visat att bibehållna humaninnivåer är positivt kopplade till livslängd; dessa fynd speglas i data från hundraåringar och deras avkommor, som har högre nivåer av humanin.

Bildandet av ett translationellt gerovetenskapligt nätverk bestående av flera forskare från olika institutioner bör påskynda tillämpningen av denna förståelse. Trots pågående forskning och kliniska studier bör senolytika inte betraktas som att det förlänger livslängden eller behandlar vissa tillstånd, eftersom deras fullständiga säkerhetsprofiler ännu inte har klarlagts.

Slutsats – Kan vi påverka åldrandet?

Gerovetenskap står inför utmaningar när det gäller att hantera åldersrelaterade problem. Förhoppningen är att dessa utmaningar kommer att övervinnas genom undersökningar och kliniska studier av mekanismerna som är involverade i åldrandet. En djupgående studie av interaktionerna mellan underliggande åldrandemekanismer behövs för att svara på följande frågor:

  • Finns det ett hierarkiskt samband mellan dessa mekanismer?
  • Finns det organ- eller celltypsskillnader i interaktionerna mellan dessa mekanismer?
  • Är det möjligt att uppnå en synergistisk effekt genom kombinerade insatser riktade mot flera av de processer som driver åldrandet?

Det är komplicerat, men forskare börjar se ljuset i slutet av tunneln.

Medscape